感谢《海女》！
春子说：讨厌乡下而离开的人，去了东京一样不行；反倒是喜欢乡下的人去了东京，反而能过得很好。
所以我觉得无论去哪做什么，自己的心态很重要，丧家犬在哪都是丧家犬，而心态放好在哪都能如鱼得水。
今天读的仍是试验方案。
S-氯胺酮治疗慢性胰腺炎疼痛的随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究方案(RESET试验)
摘要
前言：慢性胰腺炎(CP)是一种对胰腺组织造成不可逆转损害的炎症性疾病。疼痛是其最突出的症状。在没有合适的内镜或外科干预的病理情况下，疼痛治疗通常包括阿片类药物。然而，阿片类药物的疗效往往有限。而且副作用很常见也令人困扰。因此，控制与CP相关的疼痛的新方法是非常可取的。据报道，中枢神经系统的敏感化在疼痛的产生和慢性化过程中起着关键作用。中枢敏化过程的基础是N-甲基-D-天冬氨酸受体的异常激活，该受体可被S-氯胺酮拮抗。RESET试验旨在研究S-氯胺酮对CP患者的镇痛和抗痛敏作用。
方法与分析：纳入40例慢性胰腺炎患者。患者随机接受8h静脉注射S-氯胺酮，然后口服S-氯胺酮或匹配的安慰剂，为期4周。为了改善盲法，在积极治疗和安慰剂治疗的基础上将添加1毫克咪达唑仑。主要终点是通过每日疼痛日记评估的临床疼痛缓解。次要终点包括患者报告的结果指标、阿片类药物消耗总量和副作用发生率的变化。通过4周的服药期和8周的额外随访期登记终点，以调查长期效果。此外，实验疼痛测量也可作为次要终点，并收集神经生理成像参数。此外，实验基线记录与一组健康对照的记录进行了比较，以全面评估CP患者疼痛处理。
引言
慢性胰腺炎(CP)仍然是北欧发病率的主要来源，每年的发病率约为10/10万。尽管遗传、环境和自身免疫因素也与CP有关，但典型的原因是长期过量饮酒。这是一种以胰腺进行性破坏为特征的疾病，随着疾病的发展，外分泌和内分泌功能都会发生显著的损害。在诊断的5年内，大约50%和80%的CP患者出现内分泌和外分泌不足。这些情况通常通过抗糖尿病治疗和胰酶来优化新陈代谢和营养状态而得到充分控制，而CP疼痛的治疗则更为复杂。这种渐进性破坏导致疼痛，这是慢性胰腺炎最常见的症状，高达90%的患者有慢性腹痛，通常因急性疼痛加重恶化而需要住院。因此，疼痛是大多数慢性胰腺炎患者的主要负担，它与患者心理社会功能受损、身体残疾和生活质量下降有关。人们认识到，慢性疼痛可能改变中枢疼痛的处理，例如中枢敏感化，因为胰腺神经的持续损害可能会及时导致中枢敏感度的下降。人们认识到，慢性疼痛可能会改变中枢疼痛的处理，例如中枢敏感化，因为胰腺神经的持续损害可能会及时导致中枢敏感度的下降。这一过程中的关键成分是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的异常激活。在没有合适的内窥镜或手术干预的病理情况下，疼痛CP的最初止痛药物通常涉及阿片类药物。然而，基于阿片类药物的镇痛通常只对这些患者显示有限的效果，并且经常伴随不良的副作用。NMDA受体拮抗剂，如S-氯胺酮，可能通过作用于NMDA受体而逆转这种中枢敏感性，从而为慢性疼痛患者提供长期的止痛效果。CP疼痛机制
CP疼痛的病理生理学机制尚未完全阐明，可能是由多因素引起的。从历史上看，假设疼痛是由持续的胰腺炎症、实质性高血压和导管阻塞引起的，疼痛治疗主要集中在胰腺，集中在胰腺内或与胰腺密切相关的病理上。然而，腹痛与胰腺形态学之间没有直接关系，但支持这一点的实验证据也相互矛盾。慢性胰腺炎疼痛发病机制的最新解释模型是超过一定阈值的反复炎症会对胰腺组织造成不可逆转的损伤。这种反复炎症的过程与胰腺神经的持续损伤以及疼痛系统的外周和中枢敏感化有关。中枢敏化过程的关键是NMDA受体的异常激活，如下所述。中枢敏感化的一个重要结果是，一旦疾病进展，神经病理生理过程牢固确立，疼痛的产生就会自我延续，独立于最初的伤害性冲动。因此，疼痛的管理变得困难，而常规治疗的效果要差得多。这种对疼痛病因的新的解释倡导CP疼痛管理模式的转变。S-氯胺酮与中枢敏化
S-氯胺酮开发于20世纪60年代，是一种麻醉药，目前不仅作为一种安全的麻醉药，而且还作为一种止痛药用于急性和术前疼痛，以及作为一种抗痛觉过敏药物用于各种慢性疼痛情况。它被归类为非竞争性NMDA受体拮抗剂，但作用于包括阿片受体在内的多种受体。因此，S-氯胺酮的镇痛作用可能部分是通过对阿片受体的作用介导的，但主要的镇痛作用是由NMDA受体拮抗剂诱导的。氯胺酮以两种截然不同的立体异构体形式存在，S型和R型。有外消旋等量混合物和纯S-对映体可供选择。S-异构体对NMDA受体的亲和力是R-异构体的四倍，将在本研究中使用。在麻醉中，S-氯胺酮通过阻断边缘系统和丘脑之间的连接而提供一种分离的麻醉状态，而在亚麻醉剂量下使用时，它提供镇痛和抗痛敏作用。后者主要归因于NMDA受体的拮抗作用，NMDA受体是一种位于中枢和外周神经系统的兴奋性谷氨酸受体。在静止膜电位下，NMDA受体离子通道被镁离子物理阻断，因此如果谷氨酸与其结合，就不会有电流流动。因此，谷氨酸对NMDA受体的激活只有在这种镁阻滞剂被去极化缓解时才会产生兴奋。长时间的NMDA受体激活导致镁离子阻滞剂的清除和神经元输出的进行性增加。随着活动的进行，中枢痛觉通路的这种依赖活动的敏感化最终变得不依赖于外周伤害性冲动驱使而可以自我维持。这种活动非依赖性敏感性的潜在机制包括不同第二信使系统的磷酸化以及基因转录的改变。由此导致的疼痛慢性化通常表现为痛觉过敏和异常痛觉，这是中枢敏感化的临床特征，尽管不是这个实体特有的。疼痛系统的中枢敏感化在CP中有很好的文献记载，并且越来越多地被认为在其疼痛发病机制中起着重要的作用。S-氯胺酮通过非竞争性拮抗使NMDA受体恢复到静息状态，从而发挥其止痛作用。从而使疼痛系统的“增益”恢复到正常的生理状态。关于S-氯胺酮在慢性疼痛患者中的应用，多项研究一直得出积极的结果。因此，它包含了一种有趣的疗法，可以抑制疼痛CP的中枢敏感化及其相关的痛觉过敏。这得到了最近一项荷兰双盲交叉试验的支持，该试验旨在评估S-氯胺酮输注对与CP相关的痛觉过敏的影响。输注S-氯胺酮可暂时逆转压痛、痛觉过敏和疼痛系统潜在的敏化状态。然而，这项研究并不是为临床终点提供动力或设计的。实验性测试这项研究的实验测试以定量感觉测试为基础，使用受控的外部疼痛刺激提供神经系统中枢和外周水平的疼痛信息。这种对不同水平疼痛系统的顺序激活的评估提供了关于敏感神经系统中神经可塑性的有价值的信息。将在基线、注射S-氯胺酮期间、口服S-氯胺酮治疗4周后和治疗后8周随访时对实验性疼痛措施进行评估，以揭示S-氯胺酮潜在的止痛和镇痛作用的机制。此外，实验基线评估将与一组健康对照的评估进行比较，以全面评估CP患者疼痛处理。
假设我们假设，输注1天的S-氯胺酮，然后口服S-氯胺酮4周，会降低与CP相关的中枢敏感度，从而诱导临床疼痛缓解，这也反映在次要结局和感官测试中，如下所述。主要临床终点：?主要疗效参数是止痛。这种疗效是通过疼痛日常体验的变化来评估的，这将使用基于视觉模拟评分(VAS)的患者疼痛日记来衡量。在研究过程中，每天在设定的时间记录最大疼痛强度和平均每日疼痛。次级临床终点：?4周后VAS值较基线下降30%的应答者与无应答者的比率。?阿片类药物消耗。?使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量调查问卷(EORTC-QLQ-C30)研究生活质量的变化。?疼痛的变化和身体功能的综合得分的修订的短暂疼痛问卷-简表。?Izbicki疼痛评分的改变。?患者对变化的总体印象(PGIC)。?贝克抑郁量表(BID)中的变化以跟踪抑郁症状的变化。?埃德蒙顿症状评估系统(ESAS)监测副作用和耐受性的变化。实验性疼痛测试?压力刺激胰腺内脏节区、对照区和股四头肌。?强直性电刺激胰腺内脏切割区和对照区。?对胰腺和对照区域进行重复电刺激的时间总和。?条件痛觉调制。?静息状态脑电图。?胰腺内脏切割区和对照区的接触热诱发电位(EPs)。?正中神经恢复周期估计的体感诱发电位。?伤害性反射。?记录对抗镇痛的诱发电位。方法与分析伴随用药在试验期间，指导患者无需改变他们常规的疼痛治疗。在整个试验期间，可以“根据需要”服用抢救性止痛药并使用情况将记录在每日止痛日记中。
招募所有来自门诊的符合条件的CP患者，只要同意参与研究并填写知情同意书，都将被邀请参加这项研究。患者将通过私人通信和在门诊部的会议期间招募，因此最初的接触将在这些设置中进行。
随机化如果参与者在筛选时符合入选标准，他们将被随机分配到研究中。将使用计算机生成的伪随机码将参与者分配到治疗武器。将使用区组随机化，允许一次8名参与者按等比例随机服用S-氯胺酮或匹配的安慰剂。
纳入标准：根据梅奥诊所的诊断标准诊断为慢性胰腺炎(CP)的18岁以上患者。糖尿病患者和非糖尿病患者都将被允许进入这项研究。?参与者必须能够阅读和理解丹麦语。?患者必须患有慢性腹痛(CP的特征)，符合慢性疼痛的标准(每周3至少疼痛3天并持续至少3个月)，并且必须认为他们的疼痛没有得到足够的常规止痛治疗。?亲自签署并注明日期的知情同意书，表明患者已被告知试验的所有相关方面。?患者愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他试验程序。排除标准：?有任何临床显著实验室异常的患者，调查者认为这些异常可能会增加与参与试验相关的风险，或者可能干扰对试验结果的解释。?未确诊或未治疗的重度高血压。?不稳定型心绞痛。?充血性心力衰竭。?任何颅内压升高的情况。?未经治疗的甲亢。?酒精依赖(允许按照丹麦卫生和药品管理局的建议使用酒精)。?非法药物依赖。?根据研究者的判断患者具有对此项研究具有重要意义的内科或外科疾病证据或病史。?前4个月接受S-氯胺酮治疗的患者。?根据研究人员的判断，在第一剂研究用药前4个月内使用研究药物进行治疗，这对本研究很重要。?在研究过程中，正在怀孕或哺乳期或打算怀孕的。?已经怀孕或哺乳以及打算怀孕的女性患者和打算生孩子的男性患者。怀孕测试将在基线和4周后进行，以确保女性患者在研究用药期间不怀孕。研究人员必须确保有生育能力的女性患者在研究期间和研究服药期结束后至少15小时内使用安全的避孕方法。以下方法被认为是安全的避孕方法：口服避孕药、宫内节育器、孕激素注射、皮下植入、激素阴道环、透皮膏药。?患者不得患有CP以外的疼痛，使他们无法区分CP引起的疼痛与其他原因引起的慢性疼痛。?已知对S-氯胺酮或其任何成分过敏的患者。研究流程如图1所示，参与这项研究将包括四次临床访问。
访问1(基线访问)是在第一次服用研究药物前一周进行的。①将获得患者允许进一步开展研究的知情同意。
②进行身体检查，抽取血液样本进行生化筛查，并记录患者的病史，还将进行胰泌素增强的磁共振胰胆管造影，以确保患者没有任何适合内镜或外科治疗的病理。
③将向所有患者提供问卷指导，并指导患者开始在疼痛日记中报告每日疼痛强度（评分基于视觉模拟评分量表，其中0=没有疼痛，10=可以想象到的最严重的疼痛）。生活质量将使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量调查问卷(EORTC-QLQ-C30)进行登记，而疼痛和身体功能将使用修改后的简明疼痛问卷(简写形式和Izbicki疼痛评分)进行登记，并引入患者总体变化印象(PGIC)以供以后使用。最后使用Beck的抑郁问卷(BDI)来评估抑郁症状，使用Edmonton症状评估系统(ESAS)来监测副作用。平均和最大疼痛将在记录前24小时内进行评估。日记中还将报道抢救止痛药的使用情况。
④在这次访问中，患者将接受彻底的实验性疼痛检查。
⑤将对与此次访问相关的大脑进行MRI检查，以评估功能和形态实体。
访问2即试验开始（开始给予研究药物）第一天，在第一次访问后一周之后进行。将检查访问1的生化筛查，并审查问卷以确保遵守。静息状态脑电图，胰腺内脏(TH10)和对照区(TH4)的接触热诱发电位和条件性疼痛调制将在注射S-氯胺酮或安慰剂之前、期间和之后进行，在输液过程中将抽取14份血样，以研究S-氯胺酮及其代谢物的药代动力学。
在访问2与访问3之间这段时间里，通过频繁的电话采访，对患者进行密切监测。最初，当药物被滴定时，参与者每周接受2-3次电话访谈，以监测潜在的副作用和安全性，并确保依从性。在随访期间，患者每周至少接受一次电话采访。
访问3在第三次访问时，将重复第一次访问中描述的实验测试。将收集疼痛日记和问卷。临床化验的血液将被抽取。脑部核磁共振检查将按照访问1中的描述进行。访问结束后，将不再进行进一步的实验性医学干预。然后进入随访期间，患者将不断填写疼痛日记和调查问卷。随访用于监测研究用药停药后的长期疗效。访问4（研究结束）最后一次访问发生在基线后大约13周。这次访问与第一次和第三次访问类似。所有的问卷都将被填写和收集。为这些访问所描述的实验测试以及脑部核磁共振将被重复。在这次访问之后，患者将通过我们的门诊照常接受监测。
（图1访问1（基线）：实验测试与MRI；访问2：注药和实验测试；访问3：实验测试与MRI；访问4（研究结束）：实验测试与MRI；第1周：无研究药物；第2周：口服研究药物，剂量不断递增；3-5周：固定剂量的研究药物；6-13周：随访8周）
S-氯胺酮输注S-氯胺酮治疗的持续时间和剂量是基于对文献和专家意见的回顾以及可行性考虑而选择的。在第二次就诊时，患者将接受静脉注射S-氯胺酮(0.1mg/kg/h)8h或与之匹配的安慰剂(即等渗盐水)。此外，1mg咪达唑仑将与氯胺酮/安慰剂一起使用，以掩盖患者对氯胺酮的中枢影响的认识，并确保足够的失明。口服S-氯胺酮和安慰剂和给药在研究的第二周，患者将从注射S-氯胺酮的第二天开始接受剂量增加的口服S-氯胺酮或匹配的安慰剂。起始剂量为0.25mg/kgS-氯胺酮，每日3次。3天后，S-氯胺酮将增加到0.50mg/kg，每天3次，6天后再增加到0.75mg/kg，并在接下来的3周内继续增加到0.75mg/kg。安慰剂组将遵循等量剂量递增方案。所有患者都遵循相同的口服剂量计划，分别在08点、14点和20点±1小时服用研究用药。如果患者出现不可接受的副作用，将允许单次向下剂量滴定，患者将在剩余的研究期间继续使用该最后剂量。如果在口服阶段最小剂量的副作用是无法忍受的，参与者可以选择退出研究，这是参与者在研究的任何阶段都可以选择的选项。
血液样本在研究期间将监测以下生化参数：?丙氨酸转氨酶?天冬氨酸转氨酶?白蛋白?碱性磷酸酶?胆红素?γ-谷氨酰转肽酶?C反应蛋白?尿素?肌酐?血红蛋白?钾?国际正常化比率?乳酸脱氢酶?钠?白细胞计数?血小板
MRI研究
对大脑的MRI研究已经包括在方案中，作为基线、氯胺酮或安慰剂治疗期间以及研究结束时的一项调查，以评估大脑是否有任何潜在的变化。受试者退出
如果患者在两次通话之间经历了不可接受的不良反应，患者将被要求联系调查人员。根据医学判断，研究药物的剂量可能会减少，治疗可能会继续，或者退出研究。根据调查员的判断，后续会诊和最终的额外血液测试将被安排。停药标准
如果参与者在研究的口服阶段不能忍受每天3次0.25mg/kg的S-氯胺酮，他们将被排除在外。否则，终止将取决于每个参与者的自由裁量权。一名健康的志愿者停药后需要问到停药的原因以及是否存在任何不良事件。如果需要，调查员会对他们进行检查和评估。新招募患者将替代退出患者。安全考虑事项
一些患者在服药后可能会出现短暂的恶心和头晕，在使用S-氯胺酮麻醉和止痛后，出现了生动的梦境、噩梦和幻觉等不良反应。副作用与使用的剂量直接相关。在目前的研究中，这些药物的剂量很低，而且是亚麻醉状态，不太可能出现严重的不良反应。使用5分Likert量表(0=缺席，1=轻度，2=中度，3=严重，4=非常严重/无法忍受)和ESAS问卷对不良反应进行自我评估。至于可能滥用S-氯胺酮的问题，我们发现在治疗慢性疼痛方面的潜在益处超过了娱乐使用该药物的风险。几乎每个符合试验条件的参与者都在使用阿片类药物用于止痛，这类药物极有可能被滥用，但并未报告符合标准的参加者滥用药物。S-氯胺酮的滥用可能与非肠道使用有关，医院严格控制下进行。此外，众所周知或涉嫌滥用药物的可能性，如过量饮酒，将导致被排除在试验之外。试验结束后，患者将继续服用他们惯常的止痛药。这也适用于退出患者。样本量
这项研究的动力是检测在四周的研究治疗期间(主要终点)各组之间平均疼痛日记评分的最小差异30%。根据均数的25%的标准差，我们确定每组15名患者的研究需要提供90%的效能，并使用双侧显著性水平0.05。因此，样本大小被设定为每组20名患者，以考虑到可能的退出。数据分析
终点的主要分析将通过意向治疗进行，这意味着所有随机的患者都包括在他们最初分配的研究组中，无论他们是否遵守研究方案。实验终点将按方案进行，这意味着只有完成实验设置的患者才包括在内。主要终点将通过混合模型在治疗组之间进行比较，随后针对次要终点、实验终点和安全终点的分析将使用适当的统计数据进行分析。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇