AcuteLiverInjuryandFailure
急性肝脏损伤与衰竭
关键词
肝脏损伤、肝脏衰竭、肝性脑病、凝血障碍
要点
急性肝脏衰竭是肝脏组织快速损失的结果，此时肝脏的合成功能将受到影响。
急性肝脏损伤/急性肝脏衰竭的治疗很大程度上是支持性治疗，并以减轻严重肝功能不全所导致的并发症为目标。
虽然有些患病动物在密切治疗后得到了一定的临床恢复，但总的来说急性肝脏衰竭预后不良。
简介
急性肝脏损伤（ALI）与急性肝脏衰竭（ALF）是高度致命的临床综合征，特征为肝细胞功能的迅速丧失，且动物没有任何先存肝脏疾病。1目前的文献对ALF有多种不同的定义，大多数的定义都包括了急性发展的临床症状、凝血障碍与*疸的出现、以及肝性脑病（HE）的形成。2在人类中，根据*疸形成与HE的发病过程（这些特征具有一定的预后意义），ALF被进一步分类为超急性、急性、或亚急性。3类似的，在兽医的ALF定义中也有一系列的诊断标准。近期发表的一项回顾性病例研究中将ALF患犬定义为临床症状急性发病、并伴随有血清高胆红素血症与凝血酶原时间（PT）超过参考范围上限1.5倍，同时伴随有或不伴随有肝性脑病的证据。4与ALF相反的是，ALI一般指存在急性肝脏损伤，但肝脏功能维持不变的状态。本文回顾了ALI/ALF动物的病理生理学与临床诊疗方法，着重阐述了急性情况下的诊断评估与护理方法。
病理生理学
在健康动物中，肝脏负责凝血平衡、合成、排泄等多种功能，包括蛋白质、碳水化合物、以及脂质的代谢；代谢产物与化学物质的脱*作用；免疫调节作用；脂肪消化；白蛋白合成；以及维生素、脂肪、以及糖原的储存。肝脏枯否氏细胞是一种组织巨噬细胞，一般存在于肝脏窦状隙中，但可移行进入有肝脏组织损伤的区域中。这些细胞是效率极高的吞噬细胞；他们的存在使得肝脏是血液滤过的主要区域之一，可移除循环血液中的微生物与微生物抗原。5
在组织学上，围绕着肝脏血管供应，肝细胞被分为三个区域。1区的肝细胞最靠近动脉或门静脉流入道；这一区域内的细胞所接触的血液的含氧量、激素含量（如胰岛素与胰高血糖素）、以及营养物质代谢物的含量要比其他区域的更高。由于1区中的细胞比较接近血管，因此它们更容易被直接作用型的*素所损伤。2区中的肝细胞处于过渡的中间区域，3区中的肝细胞则位于腺泡周围，离肝小静脉最近，因此它们所获得的氧气与营养物质的浓度较低，更容易出现缺氧性损伤。此外，3区中有许多活跃的肝脏生物转化通路；因此，3区的肝细胞更容易出现细胞色素P系统产生的*性代谢产物所导致的损伤。5
肝脏有着很强大的储备系统，ALF的临床症状或生化表现一般不明显，除非功能性肝脏组织损失超过70%。6不过，在急性肝细胞坏死或肝细胞/脂质浸润的情况下，可能会出现符合爆发性肝脏衰竭的进展迅速的临床症状。
病因
ALI/ALF可能是长期缺血、*素或有*物质暴露、特质性或剂量依赖性药物反应、肿瘤、代谢性紊乱、以及传染性与免疫介导性过程等的结果。在人类中，ALF被认为是相对不常见的疾病，特别是在发达国家。7药物诱导性肝脏衰竭，最主要的原因是意外或蓄意的对乙酰氨基酚过量，这也是美国人ALF的主要病因之一，在其他国家与地区中则更主要是病*性肝炎。7-11在一项49只ALF犬的回顾性病例分析中，肿瘤是最常见的潜在病因（13/49，27%），其次为疑似钩端螺旋体病（4/49，8%）。其中一只犬的死后尸检中发现肝动脉与肝静脉的一个分支中有血栓的证据，因此怀疑可能为缺血所导致的ALF。有31只犬没能找出确定病因，但其中有15只曾暴露在肝*性物质之下。4此外，兽医研究中也有数个ALI/ALF的病例报道；Table1总结了各个报道中确认了或怀疑的病因。4,12-43有文献对ALI与ALF的不同病因进行了全面的讨论。44
急性肝脏损伤/急性肝脏衰竭动物的临床应对流程
ALI或ALF动物所表现的临床症状往往都模糊不清，有很多种疾病过程都有可能导致类似的这些临床症状。常见的主诉包括厌食、嗜睡、呕吐、腹泻（带有或不带有血便或黑粪症）、虚弱、或其他由HE导致的神经学症状。主人可能会注意到动物皮肤、巩膜、或黏膜表面有发*（*疸）的情况、或注意到动物出现腹围增大（腹水）。有时候还会提到多饮多尿。4由于在大量功能性肝组织损失之前肝脏衰竭的临床症状一般不明显，因此动物的临床症状持续时间一般比较短，就算是有长期潜在病因时也是如此。考虑到ALI/ALF临床症状的多变与非特异性，最终诊断一般要综合病史信息、体格检查、以及诊断性检查的结果等信息才能得出。
病史
问诊时除了问主人有关临床症状的性质和发展过程之外，还可以问其他的一些有可能有助于鉴别ALI/ALF风险因素或有助于识别潜在病因的问题，包括：
疫苗状态以及是否有暴露在传染性疾病下的可能
旅行史，特别是有无去过钩端螺旋体流行的区域
是否有暴露在已知的肝*性物质下的可能性
饮食历史，包括新的食物或零食
治疗性用药史，包括中草药治疗与营养补充，因为许多ALI/ALF病例的形成中都涉及多种药物，要么是剂量依赖性的，要么是特质性的。
初始体格检查与稳定
对于任何患病动物，都应在就诊时进行初始检查以评估动物的稳定性，检查重点在于呼吸系统、心血管系统、以及神经系统。
呼吸系统障碍的症状包括呼吸过速、端坐呼吸、异常呼吸模式、肩部蜷缩以及头颈伸长、张嘴呼吸等，在严重低氧血症动物中还会出现青紫的黏膜颜色。45ALI/ALF动物出现呼吸困难的原因包括低血管内胶体渗透压导致的胸膜腔渗出液、吸入性肺炎、躺卧导致的肺不张、以及较为少见的神经性肺水肿、急性呼吸窘迫综合症、肺血栓栓塞、或肺出血等。脉搏血氧或动脉血气分析有助于评估低氧血症的严重程度，早期的胸腔影像学检查有助于寻找呼吸障碍的病因。当怀疑胸膜腔渗出液时，需进行胸腔穿刺术，这一操作即可用于诊断也可用于治疗。
心血管系统的评估内容包括评估黏膜颜色与毛细血管再充盈时间、心率与心律、以及外周脉搏的触诊。循环性休克的症状包括黏膜颜色苍白或充血、毛细血管再充盈时间延长、外周脉搏减弱或缺失。据作者的经验，在循环性休克的猫中心动过缓比心动过速更常见。ALI/ALF动物中的休克可能是血容量减少的结果，例如，可能是进食摄入的水分减少同时伴随有呕吐、腹泻、多尿、出血、或腹水所导致的，也可能是败血症或系统性炎症继发的异常血管收缩所导致的，或两者同时出现。46通常情况下ALI动物会表现为脱水状态，不过临床上必须注意将脱水的症状与循环性休克的症状相区分开，因为后者需要立即进行复苏治疗。
静脉（IV）复苏，目标为恢复器官灌注并改善组织供氧量，是循环性休克的基础治疗方法。等渗性晶体液的休克剂量为15~25mL/kg（犬）或10~15mL/kg（猫），快速推注，推注后再次评估动物状态，有需要时再推注一次。47应避免使用含有乳酸的等渗性晶体液，因为患有肝脏功能不全的动物可能无法有效地将乳酸代谢为碳酸氢根。48对于低蛋白质血症的动物，可使用3~5mL/kg的胶体液如羟乙基淀粉。47需要注意的是，羟乙基淀粉的使用可能会导致凝血功能障碍的形成49与急性肾脏损伤。50使用血液制品的复苏治疗一般用于失血性休克或已知存在凝血障碍或活动性出血的动物，这些情况下可能需要输注血浆。对于有持续性低血压的动物，虽然进行了足够的容量复苏，可能还需要使用血管加压素。在这种情况下作者更偏好使用去甲肾上腺素来收缩血管，虽然在兽医中并没有足够的数据表明去甲肾上腺素要优于其他任何一种血管加压素。51对于血管加压素难治性低血压的休克动物，可考虑使用使用超生理剂量的氢化可的松。52
ALI/ALF动物的神经功能障碍可能是继发于循环性休克、低血糖与神经低血糖症、或肝性脑病的大脑血液灌注不足所导致的。肝性脑病的症状可包括嗜睡、行为学改变、意识迟钝、头朝下、转圈、失明、震颤、或癫痫等。53低血糖可能会导致类似的临床症状，因此此时需要测定全血或血浆血糖浓度。对于有症状性低血糖的动物，可静脉快速推注0.5~1g/kg的葡萄糖，随后通过静脉输液补充葡萄糖。
在初始动物评估之后，一旦动物状态得到稳定，视情况需要即可开始进行全面的体格检查。常见的临床发现包括*疸、腹部疼痛、颅侧器官肿大、以及腹围增大。有大量腹水的动物在触诊腹部时可能会有跳动般的腹水波动。直肠检查可能会发现血便或黑粪症。有时候动物可能会表现为发热或与其他器官系统功能障碍相关的临床症状。评估体况时，瘦弱的肌肉可能可提示潜在疾病的长期性。不过，大多数体格检查发现对于急性肝脏功能不全来说都是非特异性的，临床经验表明ALI/ALF的诊断极少是单靠体格检查结果就能做出的
急性肝脏损伤/急性肝脏衰竭动物的诊断性评估
对于怀疑有ALI/ALF的动物，诊断性评估内容包括血液学测试与影像学测试，有可能还需要通过细针抽吸（FNA）或活检采集肝脏组织样本。
生化检查
对血清肝胆酶水平进行评估，包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶，可用于筛查肝胆疾病。54ALT是最具肝脏特异性的胞液型酶，ALT升高的程度可能有助于评判肝细胞损伤的程度。这些酶类也是在肝细胞内合成的，因此在肝脏衰竭晚期中这些酶类的水平也会下降。54蓝绿藻合成的微囊藻素可损伤肝脏合成ALT，因此在微囊藻中*导致的急性肝脏坏死中ALT的活性可能会显著下降。12
ALF中常见的可提示肝脏合成功能下降生化检查的发现包括：血清尿素氮降低、低血糖、低胆固醇血症、以及低白蛋白血症。55高胆红素血症的起源可能是肝前性、肝性、以及肝后性的。在ALI/ALF的情况下，高胆红素血症常常是肝细胞功能不全的结果，而肝内胆汁淤积常导致胆红素摄入、结合、以及排泄的过程受阻。55若在有肝脏合成功能或排泄功能障碍的情况下转移酶水平同时下降或正常，提示肝脏功能性实质存在显著的丢失。54
其他的常见血清生化异常包括低钾血症、高钾血症、低钠血症、高钠血症、高磷酸血症、高血氨、以及肌酐浓度上升。4高血氨是肝性脑病患者56与患犬57中较为常见的一个发现，高血氨的程度与肝性脑病的严重程度相关。
全血细胞计数
在全血细胞计数中，小细胞性贫血是慢性肝脏疾病中最常见的异常，再生性贫血可能提示存在出血。因凝血障碍而出现的自发性出血不太常见；不过，肝脏疾病是胃十二指肠溃疡的已被确认的风险因子之一。系统性炎症或败血症可导致白细胞增多症或白细胞减少症。在ALI/ALF动物中，有多种因素可导致血小板相对合成不足而形成血小板减少症，如肝脏合成的促血小板生成素的过度消耗、脾扣押、或者因出血/血栓形成/或弥散性血管内凝血所导致的血小板消耗过多等。59
尿液检查
在ALI/ALF的情况下，任何患病动物都应进行尿液检查与尿沉渣检查，尿检常见胆红素尿。应注意的是，正常犬也可出现胆红素尿，因为健康的肾小管有合成与结合胆红素的能力；不过，在猫中胆红素尿一定是一个病理性发现。60若同时伴发有急性肾脏损伤还可出现颗粒管型，有时*曲霉*素中*的动物也会出现颗粒管型（甚至还没出现氮质血症）。12
凝血测试
在急性肝脏衰竭中常见凝血测试异常，PT的升高（或国际标准化比值[INR]上升，INR是根据测定的PT进行计算的）是诊断ALF的最重要的参考指标之一。2考虑到这点，过去曾认为ALF动物具有出血性并发症的风险，尽管人类患者中的研究表明ALF患者罕见显著的自发性出血，发生出血的时候更常见的是门脉高压出血性血管曲张所导致的胃肠道出血。61,62不过，某些研究发现ALF患者有较高的血栓形成性并发症风险。62学术界针对这一矛盾现象的研究提出了“再平衡的凝血功能”这一概念，这个概念指的是凝血功能在出血倾向与血栓形成倾向之间重新得到了一个平衡。这被认为是肝脏合成促凝血因子减少与合成抗凝血因子减少相平衡的结果，不过促凝血的血小板微粒与异常的纤溶活性在这其中可能也有一定的作用。63,64
近期的研究评估了血栓弹力图法（TEG）在ALF中用以评估总体凝血功能的作用。TEG是一个粘滞弹性测试，可提供有关血凝块动力学的信息，包括血凝块形成速度、血凝块张力、以及纤维溶解的速度。在一项51个人类ALI或ALF患者的研究中，所有患者都出现了INR升高，不过TEG指标的平均与中位数都在正常范围内，这提示患者的凝血功能正常。62在一项兽医研究中，研究者给21只ALI或ALF患犬进行了TEG检查，发现有25%的TEG结果不符合传统的凝血测试，有4/8只犬中因PT、aPTT升高而被认为是低凝状态，但实际上TEG结果为凝血功能正常。63该研究的作者认为，传统的凝血测试可能会高估了低凝状态的倾向性，尤其是在ALI/ALF的早期。63由于粘滞弹性凝血测试并未大范围普及，因此建议给ALI或ALF动物进行常规的PT、aPTT、血小板计数、以及纤维蛋白原测试；不过，目前已有的研究数据并不支持给没出现活动性出血的PT或aPTT升高动物进行输血浆治疗，否则侵入式操作可导致出血。
诊断性影像学
在急诊时，床旁超声可用于游离腹腔液、胸膜腔或心包腔积液的快速探测与采样，尤其是心血管不稳定的动物。65如果可以的话，作者建议给任何有休克、腹围增大、或腹部疼痛症状的动物常规进行腹腔或胸腔超声检查。
腹腔X光检查可能会有肝脏增大或腹部器官浆膜细节丢失，这些表现可能提示腹膜渗出液的存在。对于所有有呼吸困难的动物都应进行胸腔X光检查，以评估有无肺泡浸润或胸膜腔渗出液，此外对于怀疑有潜在肿瘤的ALI/ALF动物也应进行胸腔X光检查以筛查有无肿瘤转移。
全腹部超声可能是ALI/ALF动物中实用性最高的影像学检查，可用于评估肝脏的总体大小与结构，并可评估有无其他并发疾病，如胰腺炎或胃肠道溃疡。ALF患犬可能会有不同程度的肝脏中大与肝脏回声特性，有些情况下肝脏的超声特性可能是正常的。4在一项研究中，肝脏肿瘤导致的ALF在超声检查中表现为中度到显著的肝脏肿大，不过肝脏肿大的ALF患犬不一定都为肿瘤性病因。4
肝脏细胞学/组织学检查
可使用肝脏组织取样来得出确定的组织病理学诊断，以找出ALI或ALF的病因；不过，在作者的经验来看，考虑到出血的风险，临床上很少会在急性病程时进行这一操作。可考虑进行超声介导肝脏FNA，因为这是一种相对非侵入性的、总体来看出血风险较小的操作；不过，和活检样本相比，FNA所获取的样本细胞数量要更少，无法评估肝脏实质的总体结构情况。虽然有上述这些局限性，FNA还是具有诊断某些浸润性肝脏疾病的能力，如肝脏脂质沉积症或弥散性肝脏肿瘤。4,66肝脏活检，一般是通过超声介导经皮活检或通过开腹术或腹腔镜进行，可提供体积更大的组织样本，但具有更高的出血风险。在活检前应进行凝血测试，包括PT、aPTT、以及血小板计数。一项回顾性研究评估了超声介导经皮器官活检的并发症发病率，研究发现血小板减少症（犬猫）（血小板＜80×/μL）、PTT超过参考范围上限1.5倍（猫）、PT超过参考范围上限（犬）与术后出血发生率的升高相关。67对于PT/aPTT轻微升高的患病动物，在活检前给予新鲜冷冻血浆或新鲜全血可能可以降低出血风险。
急性肝脏损伤/急性肝脏衰竭动物的管理
ALI/ALF动物的临床治疗管理很大程度上是支持性的，因为目前没有针对大部分急性肝脏功能不全的确定性疗法，且在作者的观点看来肝脏移植在小动物中仍是不实际的。这些动物通常都十分病重，需要密切的护理与监护。
输液治疗
静脉输液治疗是ALI/ALF动物治疗管理的主要部分，作用在于恢复并维持灌注、纠正脱水、使无法饮水的动物维持水合正常。平衡电解质溶液是最常用的液体；不过，如前文所说，一般应避免使用含有乳酸缓冲对的液体。48虽然具有酸化作用，0.9%氯化钠也可考虑用于肝性脑病动物，因为和其他等渗性晶体液相比生理盐水不太会降低渗透压，否则可能会促使水向大脑实质内移动。48治疗时应密切注意液体平衡，因为过多地输注晶体液可导致间质性水肿、胸膜腔渗出液、以及腹水的形成，尤其是对于那些有低白蛋白血症、低血浆胶体渗透压、或有系统性炎症与毛细血管渗透性增加的动物。对于低白蛋白血症的动物应考虑给予合成胶体液以增加并维持血管内胶体渗透压；不过应谨慎使用胶体液，这些液体有导致凝血障碍或急性肾脏损伤的风险。48
血液制品
对于有症状的中度到重度贫血动物，应进行输全血或红细胞治疗；不过要注意一点，随着储存时间的延长，犬68和猫69的红细胞制品中的氨浓度都会逐渐升高，这有可能会对肝脏功能不全的动物带来危害。如前文所说，对于ALF动物而言自发性出血似乎是不太常见的；因此，作者仅建议给有明确的凝血障碍与活动性出血、或即将进行可能会导致出血的侵入式操作的动物进行输血浆治疗。
肝性脑病的治疗
肝性脑病是ALF的一个常见并发症，可能是高血氨、兴奋性神经*性、氧化应激、血脑屏障渗透压破坏、炎症、以及CNS中神经类固醇介导的GABA受体调节所合并导致的结果。70肝性脑病的临床症状可能包括可增加肾脏近端小管产氨作用的低钾血症71、低钠血症（可降低细胞外渗透压，是脑水肿的风险因子之一）71、以及可促使氨向CNS中扩散的代谢性碱中*。73此外，胃肠道出血74与系统性炎症75或感染等都可增加ALIF动物出现肝性脑病的风险。
对于所有有中度到严重肝脏功能不全的动物、以及同时有中枢神经系统抑制或兴奋性增加的症状的动物都应怀疑有无肝性脑病的可能性。可测定血氨以确定有无高血氨，不过血氨正常并不能排除肝性脑病。应及时治疗各种诱发因素，如电解质紊乱或低血糖。对于出现癫痫的动物，作者建议使用左乙拉西坦（20~60mg/kgIV首剂量，随后20mg/kgIVq8h）而不是地西泮，因为有证据表明内源性苯二氮卓受体配体水平的升高在肝性脑病的发病机制中也有一定的作用。76
对于肝性脑病危象的急救稳定，可使用温水清洁灌肠（10mL/kg）以降低下消化道中产脲酶细菌的数量。随后可进行乳果糖保留灌肠。乳果糖灌肠的报道剂量有很多种，如2mL/10kg的乳果糖以1:1稀释于温水中。77乳果糖是一种不可吸收的二糖，其作用为容积性泻药，可额外降低结肠的肠道内pH，限制肠道对氨的系统性吸收。78可使用甲硝唑（7.5mg/kgIVq12h）以降低肠道产脲酶细菌的数量。在怀疑因脑水肿而导致颅内压升高时可考虑使用甘露醇（0.5~1g/kgIV20分钟推完）。一旦动物恢复稳定并可耐受口服给药，可每6~8小时继续口服给予1~3mL/10kg的乳果糖，口服时应视动物粪便形态调整剂量，粪便应为软便但不是水样便。此外可继续口服抗生素治疗，如甲硝唑。77
抗菌药预防治疗
在人类ALF患者中，大部分起源于呼吸道或尿道或血液性的感染时死亡的主要病因之一，且与肝性脑病的诱发相关。79,80预防性抗菌治疗已被证实可降低感染的发病率，但对于疾病存活率尚无确定的作用。81因此目前人医中的指南建议只在有血管加压素-难治性低血压、肝性脑病恶化、有系统性炎症反应综合征、或细菌培养阳性时才考虑使用抗菌药预防治疗。79当考虑进行预防性抗生素治疗时，根据经验治疗应选用可针对革兰氏阳性与阴性细菌的广谱抗生素，理想情况下如有细菌培养与药敏结果时应选用相应的窄谱抗生素。
抗酸剂治疗
肝脏疾病是胃十二指肠溃疡的风险因素之一，可能会最终导致胃肠道出血。58因此，对于ALI/ALF动物应给予抗酸剂治疗。作者偏好使用质子泵抑制剂（泮托拉唑或奥美拉唑，1mg/lgIV或POq12~24h），因为有证据表明和法莫替丁相比质子泵抑制剂在抑制胃酸方面效果要更好。82
维生素K
由于进食量下降、肝内或肝外胆汁淤积、或使用了系统性抗生素治疗从而破坏了可合成维生素K2的正常肠道菌群等因素，肝脏功能不全的动物可能会出现维生素K缺乏。维生素K缺乏症可能会导致凝血功能障碍，因为维生素K是凝血因子II、VII、IX、以及X发挥正常功能所必须的。83因此，建议经验性地给予维生素K1治疗，剂量为1mg/kg，皮下注射，一天一次。
保肝药
有研究评估了多种保肝药物在肝脏疾病治疗中的作用，不过很少有文献能支持他们的有效性。84水飞蓟素（10~20mg/kg/天口服分为每8小时一次），60是奶蓟草植物水飞蓟的种子提取物，可能有助于降低肝脏的氧化应激。85S-腺苷甲硫氨酸（17~22mg/kg口服q24h）60是一种可激活肝转甲基作用与转硫作用通路的酶底物，因此有助于稳定肝细胞膜，促进谷胱甘肽的合成，后者是一种内源性抗氧化剂。24维生素E（15IU/kg/d口服）可抑制细胞膜的脂质过氧化反应，从而可能有助于降低肝脏氧化损伤。84
营养
对于ALI/ALF动物应给予早期的营养支持，如果动物可以耐受的话，肠道饲喂要优于肠外营养。牛奶与植物性蛋白质相对其他动物性蛋白质来说比较不会诱发肝性脑病。只有在出现了肝性脑病时才应考虑给予限制蛋白质的饮食。60
静息能量需求（RER）的计算公式为70×体重(kg)3/4，单位为千卡。营养支持的目标为提供足够的食物，因此在第一天时应给予25%~50%的RER，随后在接下来的2~3天内将进食量逐渐升至%RER，具体速度取决于动物对进食的耐受性。止吐药与抗酸剂可能可改善动物对进食的耐受性。如果动物可耐受肠道营养但自主进食量达不到足够的卡路里时可考虑安置饲管。
预后
ALI的预后较为多变，取决于具体病因与动物对治疗的反应。不幸的是，一旦出现了ALF，预后则会变得比较差，据一项研究报道，只有14%的动物最终存活出院。4
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